Механизмы лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных болезней. пути ее преодоления

Механизм лекарственной устойчивости грибков и простейших

Механизм лекарственной устойчивости грибков и простейших, являющихся по структурной организации эукариотами, изучен менее подробно, чем у прокариотов. Их устойчивость также может быть вызвана изменением (отсутствием) соответствующих структурных компонентов- клетки, синтез которых ингибируется препаратом, или обусловлена выработкой ферментов, модифицирующих препарат. Напр., хлорамфеникол — ингибитор синтеза белка — подавляет рост прокариотической клетки, но не действует на эукариотическую клетку из-за отличий в аппарате, синтезирующем белок. Показано, что этот антибиотик соединяется с рибосомами чувствительных микроорганизмов, но не связывается рибосомами устойчивых форм.

Особенностью лекарственной устойчивости у грибков и простейших является се медленное развитие и появление лишь после многочисленных пересевов в присутствии антибиотика. Это было отмечено в отношении антибиотика нистатина и грибков, дрожжей и лейшманий. У некоторых видов дрожжеподобных грибков рода Candida удавалось получить in vitro устойчивые штаммы к антибиотику трихомицину. Однако в клинике повышенная устойчивость трихомонад и Candida к трихомицину не установлена. Относительная трудность выделения резистентных к антибиотикам штаммов грибков и простейших в сравнении с бактериями, вероятно, связана с отсутствием у них плазмид, контролирующих одновременную устойчивость к нескольким лекарственным препаратам и обладающих способностью транспортироваться из клеток, носителей плазмид, в бесплазмидные.

Сведения о лекарственной устойчивости вирусов весьма ограничены, т. к. химиотерапия вирусных инфекций находится в ранней стадии своего развития из-за отсутствия средств, специфически действующих па метаболизм вирусов, без отрицательного влияния на клетку. Тем не менее в ряде случаев удалось показать принципиальную возможность развития устойчивости некоторых вирусов к препаратам, угнетающим синтез вирусных макромолекул. Так, гуанидин и 2-(альфа-оксибензил)бензимидазол известны как средства, избирательно подавляющие пикорнавирусы и не влияющие на клетку. Механизм действия этих соединений скорее всего связан с первичным угнетением синтеза вирусной РНК. Однако практическое использование этих соединений ограничено высокой частотой появления мутантов вируса, синтез РНК которых устойчив к действию указанных ингибиторов, а у некоторых из мутантов стимулируется этими соединениями.

Библиография: Гершанович В. Н. О механизмах поступления антибиотиков в бактерии, Усп. совр, биол., т. 84, в. 3(6), с. 453, 1977, библиогр.; Гольд-ф а р б Д. М. и Купцова Н. В. Выражение гена резистентности к тетрациклину плазмид R 6 и RP 4 в бактериях семейства Enterobacteriaceae, Антибиотики, т. 24, Л5 4, с. 273, 1 979; Навашин С. М. и Ф о м и н а И. П. Справочник по антибиотикам, с. 11, М., 1974; Терешин II. М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний, Л., 1977; Ac а г J. F. а. S a b a t h L. D. Bacterial persistense in vivo, resistance or tolerance to antibiotics, Scand. J. infect. Bis., suppl. 14, p. 86, 1978; Benveniste R.a. Davies J. Mechanisms of antibiotic resistance in bacteria, Ann. Rev. Biochem., v. 42, p. 471, 1973, bibliogr.; Davies J., Courvalin P. a. Berg D. Thougths on the origins of resistance plasmids, J. Antimicrob. Chemother., v. 3, suppl. C., p. 7, 1977, bibliogr.; Franklin T. J. Resistance of Escherichia coli to tetracyclines, Biochem. J., v. 105, p. 371, 1967; Microbial drug resistance, ed. by S. Mit-suhashi a. H. Hashimoto, Baltimore a. o., 1975; T a i t R. С. а. В о у e r H. W. On the nature of tetracycline resistance, controlled by plasmid pSC 101, Cell, v. 13, p. 73, 1978; Y a n g H. L., Z u b a y G. a. Levy S. B. Synthesis of an R-plasmid protein associated with tetracycline resistance is negatively regulated, Proc. nat. Acad. Sci. (Wash.), v. 73, p. 1509, 1976.

Врачи отмечают, что механизмы лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных болезней представляют собой серьезную проблему для современного здравоохранения. Устойчивость может развиваться через мутации в генах, ответственных за чувствительность к антибиотикам, или за счет горизонтального переноса генов между микроорганизмами. Это приводит к снижению эффективности стандартных методов лечения и увеличению заболеваемости.

Для преодоления этой проблемы специалисты рекомендуют несколько стратегий. Во-первых, необходимо оптимизировать использование антибиотиков, избегая их избыточного назначения. Во-вторых, важно развивать новые препараты и альтернативные методы лечения, такие как фаготерапия. Также врачи подчеркивают значимость профилактических мер, включая вакцинацию и соблюдение гигиенических норм, что может снизить распространение устойчивых штаммов. Комплексный подход к этой проблеме позволит улучшить результаты лечения и защитить здоровье населения.

Антибиотики и бактерии: как формируется устойчивость

Устойчивость к антибиотикам, связанная с хромосомными мутациями бактерий

Данный тип устойчивости связан с мутациями хромосомных генов, контролирующих транспорт антибиотиков в клетку или структуру и функцию тех клеточных компонентов, которые являются мишенью действия данно-го антибиотика. Многие антибиотики взаимодействуют с трансляционным аппаратом бактерии. Так, напр., тетрациклин, хлорамфеникол, пуромнцин взаимодействуют с аминоацил- тРНК, а стрептомицин и спектиномицин — с рибосомами. Поэтому устойчивость бактерий к перечисленным антибиотикам при не нарушенном их транспорте в клетку должна быть связана с мутациями в механизме белкового синтеза. Естественно, что большинство мутаций в аппарате трансляции у бактерий является для них летальными, что и объясняет относительно низкую частоту обнаружения в бактериальных популяциях мутантов, устойчивых к антибиотикам, блокирующим отдельные этапы синтеза белка.

Хромосомально контролируемая устойчивость к стрептомицину связана с мутациями, изменяющими 30S-субъединицу рибосомы. Оказалось, что рибосомы стрептомицин-резистентных бактерий не образуют комплекса с антибиотиком. Устойчивость к эритромицину, вероятно, зависит от изменения белков в 50S-субъединице рибосомы. С другой стороны, известно, что изменения в рибосомальной РНК, в частности нарушение ее метилирования, могут быть причиной возникновения устойчивости к антибиотику, напр, к касугамицину .

Пример хромосомально-детерминируемой устойчивости к антибиотикам, воздействующим на процесс транскрипции,— устойчивость бактерий к рифамицину, стрептоварицину и стрептолидигину. Бактерии, устойчивые к этим антибиотикам, несут хромосомные мутации в генах, контролирующих бета-субъединицу РНК-полимеразы, с к-рой взаимодействуют эти антибиотики.

Хромосомные мутации могут также вызывать устойчивость к пенициллину п его аналогам. Было установлено, что некоторые типы бактериальных мутантов, устойчивые к пенициллину, характеризуются изменениями в клеточных стенках, приводящими к повышенной осмотической чувствительности и к усилению выделения бета-лактамазы в среду. Этот тип устойчивости к пенициллину обнаруживается у бактерий, несущих мутацию в генах, контролирующих синтез липополисахаридов и галактозы, т. е. компонентов, входящих в клеточную стенку. Наиболее высоким уровнем устойчивости к пенициллину характеризуются бактериальные мутанты с такими изменениями поверхностных структур, которые сопровождаются потерей способности бактерий к конъюгации.

Устойчивость к тетрациклину

Устойчивость к тетрациклину широко распространена среди бактерий, что, как полагают, связано с расположением гена, определяющего устойчивость к тетрациклину, в той части плазмиды, к-рая контролирует трансмиссибельность (см. Плазмиды).

Объект действия тетрациклина в клетке — рибосомно-матричный комплекс, нарушается его связь с аминоацил-РНК. Однако устойчивость R+-бактерий к тетрациклину не связана с изменениями свойств рибосом; отсутствуют также доказательства существования ферментативной инактивации антибиотика. Резистентность к тетрациклину обусловлена нарушением проникновения антибиотика в клетку. В нормальную клетку тетрациклин проникает с помощью энергетически зависимой транспортной системы, угнетаемой азидом натрия, требующей присутствия ионов магния.

Устойчивость к тетрациклину индуцибельна, т. е. возрастает, если в среде присутствуют суббактериостатические дозы антибиотика или его аналогов .

Уровень устойчивости к тетрациклину у R+-штаммов бактерий, а также эффективность индукции определяются структурой плазмиды, несущей ген tet (контролирует синтез ТЕТ-белка), а также особенностями бактериального хозяина, в к-ром данная плазмида находится. Так, напр., плазмида RP4 определяла в одном и том же штамме более низкую устойчивость к тетрациклину, чем плазмида R6. С другой стороны, степень индукции устойчивости к тетрациклину широко варьировала и оказалась наиболее высокой в Erw. aroideae, несущей плазмиду RP4 (Д. М. Гольдфарб, Н. В. Купцова, 1979). Молекулярный механизм индукции устойчивости бактерии к тетрациклину изучен недостаточно. Было выяснено, что небольшие дозы тетрациклина индуцируют у бактерии синтез нового белка — так наз. ТЕТ-белка. Появление этого белка коррелирует с возникновением устойчивости бактерий к антибиотику . Предполагается, что в норме синтез TET-белка зарепрессирован, и малые дозы тетрациклина выполняют роль антагониста репрессора синтеза ТЕТ-белка. Т. о., регуляция функционирования генов, кодирующих синтез ТЕТ-белка, негативная.

В 1978 г. было установлено , что индукция устойчивости к тетрациклину малыми дозами антибиотика сопровождается синтезом нескольких белков, ассоциированных с мембраной клетки. Эти белки отличаются друг от друга по молекулярному весу (массе), равному 34 000, 26 000, 18 000 и 14 000 дальтон, и все кодируются R-плазмидой. Функция первых двух из этих белков сводится к снижению способности бактерий накапливать антибиотик, функция третьего белка пока не установлена. Аналогичный индуцибельный механизм, обеспечивающий устойчивость к тетрациклину, обнаружен и у St. aureus. Устойчивость бактерии к макролидам, подобно устойчивости к тетрациклинам, не связана с хим. модификацией антибиотика.

Механизмы лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных болезней вызывают серьезные опасения среди специалистов в области здравоохранения. Многие исследователи отмечают, что неправильное использование антибиотиков, а также их бесконтрольное назначение способствуют быстрому распространению устойчивых штаммов. Врачи подчеркивают важность соблюдения рекомендаций по лечению и необходимости проведения образовательных программ для пациентов.

Среди путей преодоления устойчивости выделяют развитие новых антибиотиков и альтернативных методов лечения, таких как фаготерапия и иммунотерапия. Также акцентируется внимание на необходимости улучшения диагностики, что позволит более точно определять возбудителей и назначать целенаправленное лечение. Важно, чтобы общество осознало проблему и поддерживало усилия медицинских работников в борьбе с этой угрозой.

8 Антибиотикорезистентность в России и в мире. Проблемы и пути их решения

Устойчивость к аминогликозидам

Аминогликозиды, используемые в клин. практике, могут быть инактивированы за счет одной из следующих реакций: ацетилирования, фосфорилирования или аденилирования, каждая из которых катализируется ферментами, контролируемыми генами, находящимися в составе R-плазмид (табл.)

Таблица. Ферменты, кодируемые плазмидами, модифицирующие аминогликозидные антибиотики

Предполагается, что ферменты, модифицирующие аминогликозидные антибиотики, локализованы в клетке на внутренней мембране, т. к. они могут быть освобождены в среду при отмывании холодной водой бактерий, обработанных сахарозой и трис-ЭДТА. Присутствие на внутренней мембране бактерий ферментов, модифицирующих аминогликозидные антибиотики, предотвращает, вероятно, их транспорт к рибосомам, представляющим мишень действия этих антибиотиков. С другой стороны, предполагалось, что модификация аминогликозидного антибиотика приводит к его инактивации. Накапливается все больше данных о возможной роли модифицирующих ферментов в нарушении транспорта аминогликозидных антибиотиков в клетку. Действительно, имеются результаты, указывающие, что полная инактивация антибиотика иод влиянием модифицирующего фермента не наступает, а вместе с тем бактерия оказывается устойчивой к его действию. Уровень устойчивости к аминогликозидным антибиотикам, обусловленный R-плазмидами (см. R-фактор), колеблется от 20 до 5000 мкг/мл.

Эти колебания определяются многими причинами. Известно, что штаммы R+-бактерий, инактивирующие стрептомицин и канамицин путем фосфорилирования, характеризуются более высоким уровнем устойчивости к этим антибиотикам, чем этот же штамм, несущий другую плазмиду и инактивирующий антибиотики путем аденилирования. Различия в уровнях устойчивости к аминогликозидным антибиотикам могут быть обусловлены разным уровнем ферментативной активности, а именно: повышение последней может быть результатом увеличения в клетке числа копий плазмиды и, следовательно, числа генов, кодирующих модифицирующий фермент. Снижение уровня устойчивости к антибиотику может возникнуть в результате нарушения процесса выражения гена, определяющего устойчивость к данному антибиотику. Это часто наблюдают при переносе R-плазмиды из бактерии одного вида в бактерию другого вида. Расшифровка биохим, механизмов инактивации антибиотиков послужила стимулом для поиска новых препаратов, устойчивых к действию известных ферментов, определяющих резистентность бактерий. Так, напр., гентамицин, тобрамицин, ливидомицин А и Б активны в отношении бактерий, устойчивых к неомнцину и канамицину. Это определяется тем, что ферменты фосфорилирования, инактивирующие неомицин и канамицин, модифицируют 3′-OH группу аминогексозы, к-рая отсутствует в молекуле гентамицина и других упомянутых антибиотиков.

Устойчивость к антибиотикам, содержащим бета-лактамное кольцо (к пенициллину, цефалоспорину)

Устойчивость грамположительных бактерий к пенициллину обусловлена способностью бактерий синтезировать фермент, гидролизующий бета-лактамное кольцо, присутствующее в молекуле всех пенициллинов и в цефалоспорине. Этот фермент получил название бета-лактамазы или пенициллиназы.

Как показали исследования Новика (R. Novick, 1963), гены, контролирующие синтез пенициллиназы у Staphylococcus aureus, локализованы на нетрансмиссибельных плазмидах. В отличие от устойчивости к аминогликозидам, устойчивость к пенициллину у грамположительных бактерий, за исключением Вас. cereus, индуцибельна. Индукция синтеза пенициллиназы достигается присутствием в среде низких концентраций метициллина или оксациллина — препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы. Напротив, у грамотрицательных бактерий синтез пенициллиназы конститутивен.

Грамотрицательные бактерии обычно менее чувствительны к пенициллину, чем грамположительные. Однако открытие и внедрение в клин, практику карбенициллин, ампициллина, цефалоспорина, активных против грамотрицательных бактерий, привело к быстрому появлению и широкому распространению устойчивых к пенициллину штаммов среди грамотрицательных бактерий и особенно среди энтеробактерий. Как и в случае грамположительных бактерий, у большинства грамотрицательных, выделенных из клин, материала, резистентность к пенициллину определяется присутствием в клетке R-плазмид, контролирующих синтез бета-лактамаз. Установлено, что бета-лактамазы, синтезируемые грамотрицательными бактериями, различны как по своим физ.-хим. свойствам, так и но субстратной специфичности. Существует по крайней мере 8 различных бета-лактамаз, которые по своим свойствам (субстратная специфичность, иммунол, перекрестная реактивность, молекулярный вес, электрофоретическая подвижность при разных pH, чувствительность к р-меркурбензоату) группируются в четыре основные группы, обозначенные римскими цифрами (I, II, III, IV). Большинство известных R-плазмид контролирует синтез бета-лактамазы III группы. Уровень устойчивости бактерий к пенициллину не всегда является простой функцией количества фермента в бактерии. Он зависит также от таких параметров, как аффинитет фермента к субстрату, от локализации фермента в клетке, скорости проникновения антибиотика и др.

Устойчивость к антибиотикам. Микробиология.

Вопрос-ответ

Какие существуют пути преодоления лекарственной устойчивости?

Обнадеживающими подходами к преодолению резистентности бактерий к антибиотикам представляются также применение комбинаций антибиотиков, проведение целевой и узконаправленной антибактериальной терапии, синтез новых соединений с известными классами антибиотиков, поиск принципиально новых антибактериальных препаратов.

Что такое лекарственная устойчивость и как она возникает?

Лекарственная устойчивость микроорганизмов – широко распространенное явление, препятствующее лечению инфекционных болезней. Наиболее изучена лекарственная устойчивость бактерий. Различают лекарственную устойчивость, природно присущую микроорганизмам и возникшую в результате мутаций или приобретения чужеродных генов.

Что может спровоцировать устойчивость микроорганизмов?

Микробы становятся устойчивыми к антибиотикам либо в результате случайного изменения генов – мутаций, либо в результате передачи генов устойчивости от другого микроба, который уже обладает этим свойством.

Как называется устойчивость организма человека к инфекционным заболеваниям?

Резисте́нтность (от лат. Resistentia — сопротивление, противодействие) — сопротивляемость (устойчивость, невосприимчивость) организма к воздействию различных факторов — инфекций, ядов, загрязнений, паразитов и т. П. В частности, «неспецифической резистентностью» называют средства врождённого иммунитета.

Советы

СОВЕТ №1

Изучайте информацию о лекарственной устойчивости: Понимание механизмов, приводящих к устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, поможет вам осознанно подходить к лечению инфекционных заболеваний и избегать ненужного использования антибиотиков.

СОВЕТ №2

Следите за рекомендациями врачей: Всегда консультируйтесь с медицинскими специалистами перед началом лечения. Они помогут выбрать наиболее эффективные препараты и избежать назначения антибиотиков при вирусных инфекциях, где они неэффективны.

СОВЕТ №3

Соблюдайте курс лечения: Если вам назначены антибиотики, строго следуйте предписаниям врача и завершайте курс лечения, даже если симптомы исчезли. Это поможет предотвратить развитие устойчивых штаммов бактерий.

СОВЕТ №4

Поддерживайте здоровье иммунной системы: Здоровый образ жизни, включая правильное питание, физическую активность и достаточный сон, может снизить риск инфекций и необходимость в антибиотиках.